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近日，南華大學(xué)陳志明教授團(tuán)隊(duì)證實(shí)GAK-Hsc70復(fù)合體通過(guò)促進(jìn)新生網(wǎng)格蛋白晶格重構(gòu)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)陷，相關(guān)研究成果在PNAS發(fā)表。南華大學(xué)陳志明教授、美國(guó)科學(xué)院院士Sandra L. Schmid為本文共同通訊作者，南華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)博士研究生賀樟平為第一作者。

網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞作用（clathrin-mediated endocytosis，CME）是一種重要的細(xì)胞過(guò)程，負(fù)責(zé)介導(dǎo)多種貨物分子的內(nèi)化，包括營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、信號(hào)受體、跨膜離子通道及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其功能失調(diào)與包括癌癥、神經(jīng)退行性疾病和心血管疾病在內(nèi)的多種疾病有關(guān)。CME起始于網(wǎng)格蛋白在細(xì)胞質(zhì)膜上組裝形成網(wǎng)格蛋白包被小窩（clathrin-coated pits, CCP），進(jìn)而內(nèi)凹閉合并脫離質(zhì)膜形成包裹著貨物的網(wǎng)格蛋白包被囊泡（clathrin-coated vesicles, CCV）?；罴?xì)胞全內(nèi)反射熒光顯微鏡（TIR-FM）研究顯示：相當(dāng)比例的初始CCP（稱為流產(chǎn)性CCP）會(huì)在成熟過(guò)程的不同階段失敗并快速解聚，形成有效小窩的關(guān)鍵階段需要早期曲率生成和CCP內(nèi)陷，而短壽命的流產(chǎn)性小窩通常呈現(xiàn)低熒光信號(hào)和扁平形態(tài)特征；電鏡研究表明，扁平網(wǎng)格蛋白晶格幾乎完全由六邊形陣列構(gòu)成，而彎曲晶格則同時(shí)包含六邊形和五邊形結(jié)構(gòu)。雖然觀察到某些中間結(jié)構(gòu)被認(rèn)為代表產(chǎn)生曲率所需的六邊形向五邊形轉(zhuǎn)變，但這一觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議且驅(qū)動(dòng)網(wǎng)格蛋白晶格從扁平到彎曲的轉(zhuǎn)變分子機(jī)制仍不清楚——成為生物醫(yī)學(xué)亟需厘清破解的重大“謎團(tuán)”。

陳志明教授率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)針對(duì)以上關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題開(kāi)展攻關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)：GAK基因（細(xì)胞周期蛋白G相關(guān)激酶）敲除會(huì)抑制CCPs的穩(wěn)定化和內(nèi)陷過(guò)程；當(dāng)GAK的J結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變導(dǎo)致熱休克蛋白Hsc70無(wú)法被募集并激活于CCPs時(shí)，會(huì)引發(fā)GAK在CCPs上的異常積聚，阻礙CCPs的穩(wěn)定化與內(nèi)陷，并顯著增加高度瞬時(shí)性流產(chǎn)CCPs的比例。這些發(fā)現(xiàn)揭示了網(wǎng)格蛋白晶格重構(gòu)的分子機(jī)制，支持GAK-Hsc70復(fù)合體可通過(guò)促進(jìn)網(wǎng)格蛋白三腳復(fù)合體更替和晶格重構(gòu)來(lái)推動(dòng)CME事件所需的扁平向彎曲轉(zhuǎn)變這一假說(shuō)，為破解相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制奠定重要的理論基礎(chǔ)。（孫執(zhí)豪）

責(zé)編：張芷瑜

一審：張芷瑜

二審：蔣茜

三審：周韜

來(lái)源：新湖南客戶端