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近日，南華大學(xué)陳志明教授團(tuán)隊(duì)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂刊eLife發(fā)表題為“CCDC32 stabilizes clathrin-coated pits and drives their invagination”的研究論文， 揭示了一個(gè)功能未確定蛋白CCDC32參與調(diào)控網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)內(nèi)吞作用的分子機(jī)制。南華大學(xué)細(xì)胞與遺傳研究所碩士研究生楊紫雁為第一作者，南華大學(xué)陳志明教授為本文通訊作者。

網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的胞吞作用（clathrin-mediated endocytosis，CME）是真核生物特異性胞吞大分子物質(zhì)的主要途徑，其功能紊亂與神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、癌癥等密切相關(guān)。CME起始于網(wǎng)格蛋白在細(xì)胞質(zhì)膜上組裝形成網(wǎng)格蛋白包被小窩(clathrin-coated pits, CCPs) ，進(jìn)而內(nèi)陷閉合并脫離質(zhì)膜形成包裹著貨物的網(wǎng)格蛋白包被囊泡(clathrin-coated vesicles, CCVs) 。CCP能否內(nèi)陷是這一復(fù)雜多步驟過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但其驅(qū)動(dòng)機(jī)制長期不明，其中功能未確定蛋白CCDC32的作用機(jī)制更是所知甚少。

陳志明教授團(tuán)隊(duì)通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和多學(xué)科交叉合作（包括與Chan-Zuckerberg Biohub Sandra L. Schmid院士、賓夕法尼亞大學(xué)Tatyana Svitkina教授等合作），綜合運(yùn)用活細(xì)胞全內(nèi)反射熒光顯微鏡（TIR-FM）、電鏡超微結(jié)構(gòu)分析、AlphaFold結(jié)構(gòu)預(yù)測及生物化學(xué)等方法，證實(shí)了：敲低 CCDC32導(dǎo)致扁平網(wǎng)格蛋白結(jié)構(gòu)的積累；CCDC32 在體外與 AP2 復(fù)合體的 α-附屬結(jié)構(gòu)域相互作用，并在細(xì)胞內(nèi)與全長 AP2 復(fù)合體結(jié)合；刪除 CCDC32的 78-98 位氨基酸（aa78-98），會(huì)破壞其與 AP2 的結(jié)合能力及其調(diào)控CCPs生成與內(nèi)陷的功能；臨床觀察到的CCDC32無義突變顯著抑制CME功能，并與心面神經(jīng)發(fā)育綜合征（CFNDS）的發(fā)生密切相關(guān)。

該研究闡明了一種新型胞吞輔助蛋白CCDC32的功能，即調(diào)控CME關(guān)鍵早期階段——CCPs的生成和內(nèi)陷。此外，首次將 CCDC32-AP2 相互作用與人類神經(jīng)發(fā)育疾病直接關(guān)聯(lián)，更凸顯了 AP2復(fù)合體作為CME “蛋白互作中心”的調(diào)控復(fù)雜性。這一成果不僅進(jìn)一步解析了CCPs的內(nèi)陷調(diào)控機(jī)制，也為干預(yù)胞吞異常相關(guān)疾病（如神經(jīng)退行性疾病、癌癥等）提供了潛在的藥物靶點(diǎn)。（楊紫雁）

責(zé)編：張芷瑜

一審：張芷瑜

二審：蔣茜

三審：周韜

來源：新湖南客戶端